Polyglutamine-ziekten zijn een groep van ongeneeslijke zeldzame genetische ziekten die leiden tot de dood van cellen in de hersenen. De bekendste chorea van Huntington. Het treft meestal mensen van 35-50 jaar, hoewel het ook kan voorkomen bij kinderen vanaf een paar jaar oud. De ziekte verslechtert niet alleen de kwaliteit van leven, maar verkort deze ook met wel 20 jaar. Wat zijn nog meer polyglutamine-ziekten? Wat zijn de symptomen? Wat is hun diagnose en behandeling?
Polyglutamine-ziekten zijn een groep van ongeneeslijke zeldzame genetische ziekten die leiden tot de dood van cellen in de hersenen. Ze omvatten negen ziekte-entiteiten: ¹
- Huntington's chorea
- Spinale-cerebellaire ataxie van de volgende typen: 1, 2, 3, 6, 7, 17 (elk type wordt behandeld als een afzonderlijke ziekte-entiteit)
- Ziekte van Naito-Oyanagi (dentate, rode en lage thalamus nucleus atrofie; dentatorubral-pallidoluysian atrofie, DRPLA)
- Kennedy-syndroom (X-gebonden spinale en bulbaire spieratrofie, SBMA, SMAX1)
Polyglutamine-ziekten - oorzaken
Polyglutamine-ziekten worden veroorzaakt door een mutatie in een gen. Een gezond gen heeft tot 26 CAG-herhalingen die overeenkomen met glutamine - een organische verbinding die deel uitmaakt van het eiwit dat nodig is voor levende organismen. Bij mensen met polyglutamineziekten overschrijdt het aantal CAG-herhalingen dit aantal. In Huntington's Chorea bijvoorbeeld, overschrijdt het 40 herhalingen.Informatie die in een gen is geschreven, gelezen tijdens het transcriptie- en translatieproces, wordt getranscribeerd in de genproducten - RNA en eiwit. Ten eerste produceert transcriptie mRNA dat informatie behoudt over het toegenomen aantal CAG-herhalingen. De uiteindelijke vertaling van genetische informatie naar een specifieke eiwitstructuur vindt plaats tijdens het translatieproces. Het eiwit behoudt ook informatie over de verlengde CAG-sequentie. RNA en eiwit dat uit het gen voortkomt, zijn giftig voor de cel en verstoren de processen die daarin plaatsvinden. Dit leidt uiteindelijk tot celdood, wat vooral duidelijk is in het zenuwstelsel.
Polyglutamine-ziekten - symptomen
- Huntington's chorea - gemanifesteerd door onvrijwillige chorea-bewegingen en progressieve dementie en cognitieve stoornissen. Als gevolg hiervan leidt het vaak tot vernietiging en dood
- spinocerebellaire ataxie - incl. problemen met het bewaren van het evenwicht, zowel in staande positie (ritmisch schudden van het hoofd en romp wordt waargenomen) als tijdens het lopen (de patiënt heeft moeite om de verticale positie van het lichaam vast te houden, zijn gang is langzaam, onstabiel, op de zogenaamde brede basis), spierverslapping frequente en pijnlijke spierkrampen
- Ziekte van Naito-Oyanagi - het beeld van de ziekte omvat ataxie (ataxie), choreoathetose (gekenmerkt door episodes van abnormale spierbewegingen) en dementie. In de kindertijd worden mentale retardatie, gedragsstoornissen, myoclonus en epilepsie waargenomen. Corneale epitheliale degeneratie is ook gemeld
- Kennedy-syndroom - De eerste symptomen zijn onder meer tremoren, tintelende spieren, spierkrampen, vermoeidheid en onduidelijke spraak. Naarmate de ziekte voortschrijdt, ontwikkelen patiënten zwakte en atrofie van de spieren van de ledematen en bulbaire spieren, wat zich uit in dysartrie, dysfonie, hangende kaak, tongzwakte, kauwproblemen en verminderde mobiliteit.
Polyglutamine-ziekten - diagnose
De definitieve diagnose wordt gesteld op basis van genetisch onderzoek. U kunt 10-14 dagen wachten op de resultaten. De test wordt niet vergoed en de prijs is ongeveer PLN 500.
Polyglutamine-ziekten - behandeling. Onderzoek naar RNA biedt nieuwe hoop voor patiënten
Het vinden van een therapeutisch middel dat polyglutamineziekten kan stoppen of vertragen, is om verschillende redenen moeilijk. Het probleem is onder andere de genetische basis van de ziekte, en wetenschappers zijn nog niet in staat om genen in alle cellen van een volwassen organisme effectief te 'repareren'. Bovendien treft de ziekte voornamelijk het zenuwstelsel, waarvan de beschikbaarheid voor medicijnen wordt beperkt door de aanwezigheid van een fysieke barrière die het bloed van de hersenen scheidt. In veel gevallen zou het nodig zijn om medicijnen rechtstreeks in de hersenen te doseren, wat erg gevaarlijk is.
Wetenschappers zijn in staat genen te benoemen en te lokaliseren die verantwoordelijk zijn voor polyglutamineziekten, maar ze hebben de mechanismen van hun vorming nog niet begrepen. Deze taak werd uitgevoerd door een onderzoeksteam van het Instituut voor Bioorganische Chemie van de Poolse Academie van Wetenschappen in Poznań. Martyna Urbanek, M.Sc., een beurshouder van het L'Oréal Polska For Women and Science-programma, doet onderzoek naar nucleaire RNA-clusters in celmodellen van polyglutamine-ziekten als onderdeel van haar proefschrift.
Uit mijn onderzoek blijkt dat het product van een beschadigd gen - RNA - een rol speelt bij de pathogenese van polyglutamineziekten, waaronder de vorming van de bovengenoemde RNA-clusters. Dit toont aan dat de voorgestelde therapie rekening moet houden met beide genproducten - RNA en eiwit - en niet alleen met het beschadigde eiwit, zoals eerder gepostuleerd. Door alleen het beschadigde eiwit te verwijderen, zouden we slechts een deel van de oorzaak van de ziekte en dus een deel van de symptomen elimineren. Het lopende werk omvat ook de mogelijkheid om RNA-clusters te verwijderen, die deel kunnen uitmaken van de therapie
Bibliografie:
1. Dubas-Ślemp H., Tylec A., Michałowska-Marmurowska H., Spychalska K., de ziekte van Huntington - een neurologische of psychiatrische aandoening? Casusrapport, "Psychiatria Polska" 2012, jaargang XLVI, nummer 5
Het artikel maakt gebruik van de materialen van de makers van het L'Oréal Polska For Women and Science-programma
Lees ook: Genetisch onderzoek Zeldzame ziekten - een onderschat probleem MANNELIJKE GENETISCHE ZIEKTEN, of wat een zoon erft van zijn vader
