Jardiance

Actie

Een hypoglykemisch geneesmiddel, een reversibele, krachtige en selectieve competitieve remmer van natriumglucose-cotransporter 2 (SGLT2). Het remt andere glucosetransporters die belangrijk zijn voor het transport van glucose naar perifere weefsels niet en is 5.000 keer selectiever voor SGLT2 dan voor SGLT1, de belangrijkste transporteur die verantwoordelijk is voor de opname van glucose uit de darmen. SGLT2 komt sterk tot expressie in de nieren, terwijl de expressie in andere weefsels laag of nul is. Het is verantwoordelijk als de belangrijkste transporteur voor de reabsorptie van glucose uit het glomerulaire filtraat terug in de bloedbaan. Bij patiënten met diabetes type 2 en hyperglykemie wordt meer glucose gefilterd en opnieuw geabsorbeerd. Empagliflozine verbetert de glykemische controle bij patiënten met type 2-diabetes door de renale glucose-reabsorptie te verminderen. De hoeveelheid glucose die door de nieren wordt verwijderd door dit uitscheidingsmechanisme via de urine, hangt af van de bloedglucoseconcentratie en de GFR-waarde. Remming van SGLT2 bij patiënten met diabetes type 2 en hyperglykemie zorgt ervoor dat overtollige glucose in de urine wordt uitgescheiden. Absorptie Na orale toediening wordt empagliflozine snel geabsorbeerd, met een Cmax in plasma ongeveer 1,5 uur na toediening. Daarna dalen de plasmaconcentraties op een bifasische manier met een snelle distributiefase en een relatief langzame terminale fase. Na orale toediening van empagliflozine-oplossing is de penetratie in de erytrocyten ongeveer 37% en de plasma-eiwitbinding ongeveer 86%. Er werden geen belangrijke metabolieten van empagliflozine gedetecteerd in plasma, met als meest voorkomende metabolieten de 3 glucuronzuurconjugaten (2-, 3- en 6-O-glucuronide). De belangrijkste metabolisatieroute van empagliflozine bij mensen is glucuronidering door uridine-5-difosfoglucuronyltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 en UGT1A9. De geschatte schijnbare terminale T0,5 voor empagliflozine in de eliminatiefase is 12,4 uur Bij eenmaal daagse dosering werden steady-state plasmaconcentraties van empagliflozine bereikt na dosis 5. Na orale toediening van empagliflozine-oplossing werd ongeveer 96% van de toegediende dosis uitgescheiden in de feces (41%) of urine (54%).

Dosering

Mondeling. Volwassenen: De aanbevolen startdosering is 10 mg eenmaal daags als monotherapie en in combinatie met andere bloedglucoseverlagende middelen, waaronder insuline. Bij patiënten die een dosis van 10 mg empagliflozine eenmaal daags verdragen met een eGFR> 60 ml / min / 1,73 m2 en een strengere glykemische controle nodig hebben, kan de dosis worden verhoogd tot 25 mg eenmaal daags. De maximale dagelijkse dosis is 25 mg. Als empagliflozine wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat of met insuline, moet de dosis van het sulfonylureumderivaat of de insuline mogelijk worden verlaagd om het risico op hypoglykemie te verkleinen. Speciale patiëntengroepen. De effectiviteit van een medicijn met betrekking tot de glykemische controle hangt af van de nierfunctie. Er is geen dosisaanpassing vereist voor patiënten met een eGFR> 60 ml / min / 1,73 m2 of CCr> 60 ml / min. De behandeling mag niet worden gestart bij patiënten met eGFR 2 of CCr 2 of met een CCr lager dan 60 ml / min; de dosis empagliflozine moet worden aangepast of gehandhaafd op 10 mg eenmaal daags. De behandeling moet worden stopgezet bij patiënten met een eGFR lager dan 45 ml / min / 1,73 m2 of een CCr lager dan 45 ml / min. Het mag niet worden gebruikt bij patiënten met nierziekte in het eindstadium of bij patiënten die dialyse ondergaan, aangezien het naar verwachting niet effectief zal zijn bij dergelijke patiënten. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met leverinsufficiëntie. Het wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (verhoogde blootstelling, beperkte ervaring). Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van de leeftijd van de patiënt. Bij patiënten van 75 jaar en ouder moet rekening worden gehouden met het verhoogde risico op volumedepletie; niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten van 85 jaar en ouder. De veiligheid en werkzaamheid van empagliflozine bij kinderen en adolescenten zijn nog niet vastgesteld. Manier van geven. De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Ze moeten in hun geheel met water worden doorgeslikt. Als een dosis wordt gemist, moet deze worden ingenomen zodra de patiënt eraan denkt. Een dubbele dosis mag niet op dezelfde dag worden ingenomen.

Voorzorgsmaatregelen

Zeldzame gevallen van diabetische ketoacidose (DKA), waaronder levensbedreigende en fatale gevallen, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met SGLT2-remmers, waaronder empagliflozine. In sommige gevallen was het klinische beeld atypisch, alleen met een matige stijging van de bloedglucose onder 14 mmol / l (250 mg / dl). Het is niet bekend of hogere doses empagliflozine het risico op DKA verhogen. Het risico op diabetische ketoacidose moet in overweging worden genomen in het geval van niet-specifieke symptomen zoals misselijkheid, braken, anorexia, buikpijn, ernstige dorst, ademhalingsmoeilijkheden, verwardheid, ongebruikelijke vermoeidheid of slaperigheid. Patiënten moeten onmiddellijk worden onderzocht op ketoacidose als dergelijke symptomen zich ontwikkelen, ongeacht de bloedglucosespiegels. De behandeling met empagliflozine moet onmiddellijk worden stopgezet bij patiënten bij wie DKA wordt vermoed of gediagnosticeerd. De behandeling moet worden stopgezet bij patiënten die in het ziekenhuis worden opgenomen voor een grote operatie of een acute ernstige ziekte. In beide gevallen kan de behandeling met empagliflozine worden hervat wanneer de toestand van de patiënt is gestabiliseerd. Voordat een behandeling met empagliflozine wordt gestart, moet rekening worden gehouden met factoren die de patiënt vatbaar maken voor ketoacidose. Patiënten met een verhoogd risico op DKA zijn onder meer degenen met een lage functionele reserve van bètacellen (bijv.patiënten met diabetes mellitus type 2 en lage C-peptidespiegels of laat optredende auto-immuun diabetes mellitus (LADA) of patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis), patiënten met aandoeningen die leiden tot voedselbeperking of ernstige uitdroging, patiënten die een verlaagde insulinedosis hebben en patiënten met verhoogde insulinebehoefte als gevolg van acute ziekte, operatie of alcoholmisbruik. SGLT2-remmers moeten bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt. Het opnieuw starten van de behandeling met SGLT2-remmers bij patiënten die eerder DKA hebben gehad terwijl ze een SGLT2-remmer kregen, wordt niet aanbevolen, tenzij een andere duidelijke oorzaak wordt vastgesteld en verholpen. Empagliflozine mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes, omdat de veiligheid en werkzaamheid bij deze patiënten niet zijn vastgesteld. Beperkte gegevens uit klinische onderzoeken geven aan dat DKA veel voorkomt bij patiënten met diabetes type 1 die worden behandeld met SGLT2-remmers. Behandeling met empagliflozine mag niet worden gestart bij patiënten met een eGFR lager dan 60 ml / min / 1,73 m2 of met een CCr 2 of CCr 2 of CCr lager dan 45 ml / min. Empagliflozine mag niet worden gebruikt bij patiënten met nierziekte in het eindstadium (SNN) of bij patiënten die dialyse ondergaan, aangezien het naar verwachting niet effectief zal werken bij dergelijke patiënten. Het wordt aanbevolen de nierfunctie als volgt te beoordelen: voorafgaand aan de start van de behandeling met empagliflozine en periodiek tijdens de behandeling, dwz ten minste jaarlijks; voordat u begint met de behandeling met andere gelijktijdige medicatie die een nadelige invloed kan hebben op de nierfunctie. Leverbeschadiging is gemeld in klinische onderzoeken met empagliflozine; Een oorzakelijk verband tussen empagliflozine en leverschade is niet vastgesteld. Een verhoging van de hematocriet is waargenomen bij behandeling met empagliflozine. Het effect van empagliflozine op de uitscheiding van glucose in de urine houdt verband met osmotische diurese, die de hydratatiestatus kan beïnvloeden. Patiënten van 75 jaar en ouder lopen mogelijk een groter risico op volumedepletie - er is een groter risico op bijwerkingen van volumedepletie. Daarom moet speciale aandacht worden besteed aan vochtinname bij gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die kunnen leiden tot vochttekort (bijv. Diuretica, ACE-remmers). De ervaring met het behandelen van patiënten van 85 jaar en ouder is beperkt. Het starten van een behandeling met empagliflozine wordt niet aanbevolen in deze leeftijdsgroep. Vanwege het werkingsmechanisme van SGLT-2-remmers kan de osmotische diurese die gepaard gaat met therapeutische glucosurie een lichte verlaging van de bloeddruk veroorzaken - voorzichtigheid is geboden bij patiënten voor wie een dergelijke bloeddrukdaling een risico zou kunnen vormen, bijv. Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen, patiënten die worden behandeld met antihypertensiva met een voorgeschiedenis van episodes van hypotensie, of patiënten van 75 jaar en ouder. In het geval van aandoeningen die kunnen leiden tot vochtverlies in het lichaam (bijv. Gastro-intestinale ziekte), wordt een zorgvuldige controle van de hydratatiestatus (bijv. Lichamelijk onderzoek, bloeddrukmeting, laboratoriumtesten inclusief hematocriet) en elektrolyteniveaus aanbevolen. Overwogen moet worden om de behandeling met empagliflozine tijdelijk te onderbreken totdat het vochtverlies is gecorrigeerd. Tijdelijke stopzetting van de behandeling met empagliflozine moet worden overwogen bij patiënten met gecompliceerde urineweginfectie. Een verhoogde incidentie van amputatie van de onderste ledematen (voornamelijk van de teen) is waargenomen in lopende klinische langetermijnonderzoeken met een andere SGLT2-remmer. Of dit een "geneesmiddelklasse-effect" is, is niet bekend. Zoals bij alle diabetici, is het belangrijk om patiënten voor te lichten over preventieve voetzorg. De ervaring bij de behandeling van patiënten met NYHA-klasse I-II-hartfalen is beperkt en er is geen ervaring bij patiënten met NYHA-klasse III-IV. Een klinische studie meldde dat 10,1% van de patiënten bij aanvang hartfalen had. De afname van het aantal cardiovasculaire sterfgevallen bij deze patiënten was hetzelfde als bij de totale onderzoekspopulatie. Het preparaat bevat lactose - mag niet worden gebruikt bij patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of malabsorptie van glucose-galactose.

Ongewenste activiteit

Zeer vaak: hypoglykemie (bij gebruik in combinatie met een sulfonylureumderivaat of met insuline). Vaak: vaginale candidiasis, vaginitis vulvitis, balanitis en andere genitale infecties, urineweginfectie (waaronder pyelonefritis en urinewegsepsis), pruritus (gegeneraliseerd), huiduitslag, vaker plassen, verhoogde serumlipiden. Soms: urticaria, uitputting van het vochtvolume (inclusief daling van de bloeddruk, daling van de systolische bloeddruk, uitdroging, hypotensie, hypovolemie, orthostatische hypotensie en syncope), dysurie, toename van creatinine in het bloed en / of afname van de glomerulaire filtratiesnelheid, toename van hematocriet. Zelden: diabetische ketoacidose. Niet bekend: angio-oedeem. Zeldzame en ernstige gevallen van diabetische ketoacidose en levensbedreigende of fatale gevallen zijn gemeld bij patiënten met diabetes type 2 die werden behandeld met SGLT2-remmers. Bij sommige van deze patiënten was het verloop van acidose atypisch, met slechts matig verhoogde bloedglucosespiegels.

Opmerkingen

Patiënten die het medicijn gebruiken, zullen positief testen op glucose in hun urine. Het medicijn heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er moeten voorzorgsmaatregelen worden genomen om hypoglykemie te voorkomen bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, vooral bij gelijktijdige toediening met een sulfonylureumderivaat en / of insuline.

Interacties

Empagliflozine kan het diuretisch effect van thiazide- en lisdiuretica versterken en het risico op uitdroging en hypotensie verhogen. Insuline en insulinesecretagogen, zoals sulfonylureumderivaten, kunnen het risico op hypoglykemie verhogen. Daarom kan het nodig zijn de dosis insuline of een insulinesecretagoog te verlagen bij gebruik in combinatie met empagliflozine om het risico op hypoglykemie te verminderen. Effect van andere geneesmiddelen op empagliflozine. De belangrijkste metabolisatieroute van empagliflozine is glucuronidering door UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 en UGT2B7. Empagliflozine is een substraat van de humane renale opnametransporteiwitten OAT3, OATP1B1 en OATP1B3, maar niet OAT1 of OCT2; is een substraat van P-glycoproteïne (P-gp) en borstkankerresistentie-eiwit (BCRP). Gelijktijdige toediening van empagliflozine en probenecide, een remmer van de UGT- en OAT3-enzymen, resulteerde in een toename van 26% van de Cmax van empagliflozine in plasma en een toename van 53% van de AUC. Deze veranderingen werden niet als klinisch significant beschouwd. Het effect van UGT-inductie op empagliflozine is niet onderzocht. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze UGT-enzymen induceren, moet worden vermeden vanwege het risico op verminderde werkzaamheid. Een in vitro interactiestudie met gemfibrozil, een remmer van OAT3- en OATP1B1 / 1B3-transporteiwitten, toonde een toename van de Cmax van empagliflozine met 15% en de AUC met 59% na gelijktijdige toediening. Deze veranderingen werden niet als klinisch significant beschouwd. Remming van OATP1B1 / 1B-transporteiwitten door gelijktijdige toediening van rifampicine verhoogde de Cmax met 75% en de AUC van empagliflozine met 35%. Deze veranderingen werden niet als klinisch significant beschouwd. Blootstelling aan empagliflozine was vergelijkbaar bij gelijktijdige toediening met en zonder verapamil, een P-gp-remmer, wat aangeeft dat P-gp-remming geen klinisch significant effect heeft op empagliflozine. Interactiestudies suggereren dat de farmacokinetiek van empagliflozine niet wordt beïnvloed door de gelijktijdige toediening van metformine, glimepiride, pioglitazon, sitagliptine, linagliptine, warfarine, verapamil, ramipril, simvastatine, torasemide en hydrochloorthiazide. Effect van empagliflozine op andere geneesmiddelen. Empagliflozine remt, inactiveert of induceert CYP450-isovormen niet. Empagliflozine remt UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 of UGT2B7 niet. Daarom worden interacties tussen empagliflozine en gelijktijdig toegediende substraten van deze enzymen met betrekking tot de belangrijkste CYP450- en UGT-isovormen als zeer onwaarschijnlijk beschouwd. Empagliflozine in therapeutische doses remt P-gp niet. Op basis van in-vivo-onderzoeken wordt aangenomen dat empagliflozine geen interacties veroorzaakt met geneesmiddelen die P-gp-substraten zijn Gelijktijdige toediening van digoxine, een P-gp-substraat, met empagliflozine resulteerde in een toename van 6% in AUC en een toename van 14% in digoxine Cmax. Deze veranderingen werden niet als klinisch significant beschouwd. Empagliflozine remt de humane renale opnametransporteiwitten zoals OAT3, OATP1B1 en OATP1B3 in vitro niet bij klinisch relevante plasmaconcentraties, daarom wordt interactie met de substraten van deze renale opnametransporteiwitten als zeer onwaarschijnlijk beschouwd. Interactiestudies bij gezonde vrijwilligers suggereren dat empagliflozine geen klinisch significant effect heeft op de farmacokinetiek van metformine, glimepiride, pioglitazon, sitagliptine, linagliptine, simvastatine, warfarine, ramipiril, digoxine, diuretica en orale anticonceptiva.