MabThera®

1 injectieflacon (11,7 ml) bevat 1400 mg rituximab (1 ml bevat 120 mg rituximab).

Actie

Rituximab is een chimeer monoklonaal antilichaam van mens en muis dat wordt geproduceerd door middel van genetische manipulatie. Het is een geglycosyleerd immunoglobuline dat constante sequenties van menselijk IgG1 en variabele sequenties van lichte en zware ketens van muizen bevat. Het antilichaam wordt geproduceerd in een celsuspensiecultuur van de Chinese hamster en gezuiverd met behulp van selectieve chromatografie en ionenuitwisselingsmethoden, en specifieke procedures voor inactivering en verwijdering van virussen. Rituximab bindt specifiek aan het transmembraan CD20-antigeen, een niet-geglycosyleerd fosfoproteïne dat wordt aangetroffen op pre-B-lymfocyten en rijpe B-lymfocyten. Het Fab-domein van rituximab bindt aan het CD20-antigeen op B-lymfocyten en activeert de lysismechanismen van het immuunsysteem via het Fc-domein. B.Mogelijke mechanismen van cellysis omvatten complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) geassocieerd met de aanhechting van component C1q, en antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) gemedieerd door een of meer soorten Fcy-receptoren op het oppervlak van granulocyten, macrofagen en NK-lymfocyten. Er is ook aangetoond dat binding van rituximab aan het CD20-antigeen op B-lymfocyten celdood induceert door apoptose. Na subcutane toediening wordt rituximab langzaam geabsorbeerd en bereikt de C na ongeveer 3 dagen. De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 71%. De blootstelling aan rituximab neemt proportioneel toe over het dosisbereik van 375 mg / m2 tot 800 mg / m2 (subcutane toediening). De farmacokinetische parameters (klaring, distributievolume en eliminatiehalfwaardetijd) zijn vergelijkbaar voor de subcutane formulering en de intraveneuze formulering. De geschatte mediane eliminatie T0,5 voor subcutaan toegediend geneesmiddel is 29,7 dagen (bereik 9,9 tot 91,2 dagen). Het geneesmiddel voor subcutane toediening bevat recombinant humaan hyaluronidase (rHuPH20), een enzym dat wordt gebruikt om de dispersie en absorptie van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen te verhogen in het geval van subcutane injecties.

Dosering

Subcutaan. Volwassenen: 1400 mg ongeacht het lichaamsoppervlak van de patiënt. Voordat met rituximab oplossing voor injectie onder de huid wordt begonnen, moeten alle patiënten eerst de volledige dosis rituximab oplossing voor infusie intraveneus krijgen. Patiënten die niet in staat zijn geweest om één volledige dosis intraveneuze infusie te krijgen, dienen rituximab-infusie te krijgen voor volgende behandelingscycli totdat de volledige intraveneuze dosis is toegediend. Overschakelen naar de onderhuidse vorm van het medicijn is alleen mogelijk in de tweede of volgende behandelingscyclus. Folliculaire non-Hodgkin-lymfomen. Combinatietherapie. De dosis rituximab in combinatie met chemotherapie bij de inductiebehandeling van niet eerder behandelde patiënten met folliculair non-Hodgkin-lymfoom of bij patiënten met recidiverend of refractair folliculair lymfoom: in de eerste cyclus rituximab als oplossing voor infusie in een dosis van 375 mg / m2, gevolgd door rituximab-oplossing voor injectie onder de huid in een vaste dosis van 1400 mg / cyclus gedurende maximaal 8 opeenvolgende cycli. Rituximab dient te worden toegediend op dag 1 van elke chemotherapiecyclus volgend op de intraveneuze toediening van de glucocorticoïde component van de chemotherapie, indien van toepassing. Ondersteunende zorg. Eerder onbehandeld folliculair non-Hodgkinlymfoom: de aanbevolen onderhoudsdosis rituximab subcutane injectie-oplossing voor niet eerder behandelde folliculair non-Hodgkinlymfoom-responders is 1400 mg om de 2 maanden (start 2 maanden vanaf de laatste dosis inductietherapie) tot ziekteprogressie of gedurende een maximale periode van 2 jaar (12 infusies in totaal). Patiënten met recidiverend of refractair folliculair lymfoom: de aanbevolen dosis rituximab subcutane injectie-oplossing voor onderhoudstherapie bij patiënten met recidiverend of refractair folliculair lymfoom die reageerden op inductietherapie is: 1.400 mg elke 3 maanden (beginnend 3 maanden na de laatste dosis inductietherapie) tot ziekteprogressie of gedurende een maximale periode van 2 jaar (8 infusies in totaal). Diffuse grootcellige B-cel non-Hodgkin-lymfomen Rituximab dient te worden gebruikt in combinatie met chemotherapie volgens het CHOP-regime (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednisolon). Voor de eerste cyclus wordt rituximab gegeven als een intraveneuze infusie van 375 mg / m2, gevolgd door een oplossing voor injectie met een constante dosis van 1400 mg / cyclus onder de huid gedurende in totaal 8 cycli. Rituximab dient op dag 1 van elke chemotherapiecyclus te worden toegediend, na voorafgaande intraveneuze toediening van de glucocorticoïde component van de CHOP-kuur. De veiligheid en werkzaamheid van rituximab in combinatie met andere chemotherapiebehandelingen bij de behandeling van diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkin-lymfoom zijn niet vastgesteld Dosisaanpassingen tijdens de behandeling. Er wordt geen dosisverlaging van rituximab aanbevolen. Standaard dosisverlagingen voor chemotherapeutica moeten worden gebruikt wanneer het geneesmiddel in combinatie met chemotherapie wordt gebruikt. Speciale patiëntengroepen. Er is geen dosisaanpassing vereist bij oudere patiënten (> 65 jaar). De veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel bij kinderen en adolescenten zijn nog niet vastgesteld Wijze van toediening. Het medicijn moet worden toegediend onder nauw toezicht van een ervaren arts op een plaats waar alle benodigde middelen voor reanimatie onmiddellijk beschikbaar zijn. Patiënten moeten minimaal 15 minuten na toediening van het geneesmiddel worden geobserveerd, en langer bij patiënten met een hoger risico op overgevoeligheidsreacties. Antipyretische en antihistaminische premedicatie (bijv. Paracetamol en difenhydramine) dient voorafgaand aan elke toediening van rituximab te worden toegediend. Premedicatie met een glucocorticoïd dient te worden overwogen bij patiënten met non-Hodgkinlymfoom die geen rituximab krijgen in combinatie met glucocorticoïd-bevattende chemotherapie. Het is belangrijk om elke keer het etiket van het geneesmiddel te controleren om er zeker van te zijn dat u het juiste geneesmiddel (intraveneus of subcutaan) en de juiste dosis voor u krijgt. Rituximab-oplossing voor subcutane injectie mag alleen worden toegediend via subcutane injectie gedurende ongeveer 5 minuten. De injectienaald moet vlak voor toediening op de injectiespuit worden geplaatst om verstopping te voorkomen. Injecteer alleen subcutaan in de buik (er zijn geen gegevens beschikbaar voor injectie elders in het lichaam). Nooit gebruiken op plekken met roodheid, gevoeligheid of verharding van de huid, blauwe plekken, moedervlekken of littekens. Tijdens de behandeling met het preparaat kunnen andere subcutaan toegediende geneesmiddelen het beste op verschillende plaatsen worden toegediend. Als de injectie wordt onderbroken, kan deze indien nodig op dezelfde of een andere plaats worden hervat.

Indicaties

Behandeling van non-Hodgkinlymfoom (NHL) bij volwassenen: behandeling van niet eerder behandelde patiënten met stadium III-IV folliculair lymfoom in combinatie met chemotherapie; onderhoudsbehandeling van patiënten met folliculair non-Hodgkinlymfoom die reageerden op inductietherapie; behandeling van patiënten met diffuse grootcellige B-cel non-Hodgkin-lymfomen met positief CD20-antigeen, in combinatie met chemotherapie volgens het CHOP-regime (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednisolon)

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor rituximab, hyaluronidase, enig ander ingrediënt van het preparaat of voor muizeneiwitten. Actieve, ernstige infecties. Patiënten in een ernstig immuungecompromitteerde toestand.

Voorzorgsmaatregelen

Om de traceerbaarheid van biologische preparaten te verbeteren, dienen de handelsnaam van het toegediende geneesmiddel en het batchnummer duidelijk te worden ingevuld (of omcirkeld) in het patiëntendossier. Het gebruik van het geneesmiddel als monotherapie bij patiënten met klinisch stadium III-IV folliculair lymfoom, ongevoelig voor chemotherapie of bij de tweede of volgende recidieven na chemotherapie, dient niet te worden aanbevolen, aangezien de veiligheid van rituximab-oplossing voor subcutane injectie niet is vastgesteld. Eenmaal per week Vanwege het verhoogde risico op progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), moeten patiënten die het geneesmiddel gebruiken regelmatig worden gecontroleerd op neurologische symptomen of het optreden van symptomen die op PML duiden. Als PML wordt vermoed, moet de behandeling onmiddellijk worden stopgezet totdat een diagnose is uitgesloten. In geval van diagnostische twijfels moet MRI met contrast worden uitgevoerd, moet cerebrospinale vloeistofonderzoek worden uitgevoerd om het JC-virus-DNA te bepalen en moet neurologische herbeoordeling worden uitgevoerd. Wees vooral voorzichtig, aangezien de symptomen van PML onopgemerkt kunnen blijven voor de patiënt. Als een patiënt PML-symptomen ontwikkelt, moet de behandeling met het preparaat definitief worden stopgezet. Behandeling met het preparaat wordt in verband gebracht met het optreden van geneesmiddelgerelateerde reacties, die in verband kunnen worden gebracht met het vrijkomen van cytokinen en / of andere chemische mediatoren. Cytokine-release-syndroom, tumorlysissyndroom en anafylactische en overgevoeligheidsreacties zijn niet gerelateerd aan de toedieningsweg en treden op bij zowel intraveneuze als subcutane rituximab-therapie. Alle patiënten moeten eerst de volledige dosis rituximab intraveneus krijgen voordat met subcutane toediening wordt begonnen. Het grootste risico op geneesmiddelgerelateerde reacties wordt over het algemeen waargenomen tijdens de eerste behandelingscyclus, daarom zal het starten van de behandeling met intraveneus rituximab de bijwerkingen effectiever verlichten door de infusie te vertragen of te onderbreken. Ernstig cytokine-release-syndroom treedt meestal op binnen de eerste of de eerste 2 uur na aanvang van de eerste infusie. Het preparaat moet met bijzondere voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een grote tumorbelasting of met een groot aantal (≥25 x 109 / l) circulerende tumorcellen, vanwege het verhoogde risico op een ernstig cytokine-release-syndroom. Bij deze patiënten moet worden overwogen de eerste infusiesnelheid te verlagen of de dosis te verdelen over 2 dagen voor cyclus 1 en elke volgende cyclus als het aantal lymfocyten nog steeds> 25 x 109 / l is. Patiënten met een voorgeschiedenis van respiratoir falen of door tumor geïnduceerde longinfiltratie lopen een bijzonder risico op complicaties en dienen met grotere voorzichtigheid te worden behandeld. Bij patiënten die een ernstig cytokine-release-syndroom ontwikkelen, moet de infusie onmiddellijk worden stopgezet en moet een intensieve symptomatische behandeling worden ingesteld. Aangezien klinische verslechtering kan optreden na een aanvankelijke verbetering, dienen alle patiënten nauwlettend te worden gevolgd totdat tumorlysissyndroom en pulmonale infiltratie zijn uitgesloten.Na intraveneuze toediening van eiwitproducten kunnen ook anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties optreden (in tegenstelling tot het cytokine-release-syndroom treden ze meestal op binnen de eerste minuten na het starten van de infusie); Geneesmiddelen voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties moeten beschikbaar zijn voor onmiddellijk gebruik tijdens rituximab-toediening. De overige reacties, die in enkele gevallen werden gemeld, waren onder meer een myocardinfarct, atriumfibrilleren, longoedeem en acute reversibele trombocytopenie. Vanwege het mogelijke optreden van hypotensie tijdens de infusie, dient overwogen te worden de antihypertensiva 12 uur voorafgaand aan de rituximab-infusie stop te zetten. Subcutane toediening is in verband gebracht met milde of matige (graad 1 of 2) huidreacties die in het algemeen zonder specifieke behandeling verdwenen. De behandeling met rituximab moet definitief worden stopgezet in geval van ernstige huidreacties zoals het Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse. Het moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een neutrofielentelling van 9 / l en / of een bloedplaatjestelling van 9 / l, vanwege de beperkte klinische ervaring bij dergelijke patiënten. Het volledige bloedbeeld, inclusief het aantal neutrofielen en bloedplaatjes, dient tijdens de behandeling regelmatig te worden gecontroleerd. Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer het gebruik van het preparaat wordt overwogen bij patiënten met een voorgeschiedenis van terugkerende of chronische infecties en bij patiënten met onderliggende ziekten die patiënten vatbaar kunnen maken voor ernstige infecties. Het gebruik van rituximab kan in verband worden gebracht met hepatitis B-reactivering (met een risico op fulminante hepatitis met een fatale afloop) bij zowel HBsAg + ve (HBsAg + ve) als HBs-oppervlakteantigeen gedetecteerde patiënten. , maar een anti-HB-kernantigeenantilichaam (HBsAg-ve / HBcAb + ve) is gedetecteerd, vooral wanneer het geneesmiddel wordt gegeven in combinatie met glucocorticoïden of chemotherapie. Hepatitis B-screening, inclusief ten minste HBsAg- en HBcAb-testen, dient bij alle patiënten te worden uitgevoerd voordat de behandeling met rituximab wordt gestart. De diagnostiek moet worden aangevuld met de beoordeling van andere markers van infectie in overeenstemming met lokale aanbevelingen. Patiënten met een actieve hepatitis B-infectie mogen niet met rituximab worden behandeld. Patiënten die serologisch positief zijn voor HBV-HBsAg- en / of HBcAb-infectie (maar geen bekende actieve ziektestatus) voordat de behandeling met rituximab wordt gestart, moeten worden geraadpleegd door een specialist in infectieziekten voordat ze worden gecontroleerd en nauwgezet worden gecontroleerd volgens lokale normen. om reactivering van een hepatitis B-infectie te voorkomen. Vanwege het verhoogde risico op cardiotoxiciteit moeten patiënten met een voorgeschiedenis van hartaandoeningen en degenen die cardiotoxische chemotherapie hebben ondergaan nauwlettend worden gevolgd.

Ongewenste activiteit

Het veiligheidsprofiel van rituximab-oplossing voor subcutane injectie is vergelijkbaar met dat van de intraveneuze formulering, behalve voor lokale huidreacties. Lokale huidreacties komen zeer vaak voor bij patiënten die subcutaan rituximab krijgen. De meest voorkomende lokale huidreacties zijn erytheem (13%), pijn op de injectieplaats (7%) en zwelling op de injectieplaats (4%). Bijwerkingen na subcutane toediening zijn licht tot matig ernstig. Ernstige subcutane geneesmiddelreacties (graad ≥ 3) kunnen onder meer graad 3 huiduitslag op de injectieplaats en een droge mond omvatten. Lokale huidreacties van welke graad dan ook komen het vaakst voor tijdens de eerste cyclus, daarna de tweede cyclus, en nemen af ​​bij elke injectie. De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij het gebruik van intraveneus rituximab bij patiënten met non-Hodgkinlymfoom (NHL) en chronische lymfatische leukemie (CLL), alleen of in combinatie met chemotherapie. De meest gemelde ernstige bijwerkingen (ADR's) waren infusiegerelateerde reacties (inclusief cytokine-release-syndroom, tumorlysissyndroom), infecties en cardiovasculaire voorvallen. Andere ernstige bijwerkingen die werden gemeld, waren: ernstige virale infecties, waaronder infecties veroorzaakt door herpesvirussen (cytomegalovirus, varicella-zoster-virus en herpes simplex-virus), hepatitis C-virus, hepatitis B-virus, JC-virus (Progressieve multifocale leuko-encefalopathie - PML) - Er zijn sterfgevallen gemeld. Bij patiënten met een reeds bestaand Kaposi-sarcoom die werden behandeld met rituximab, is tumorprogressie waargenomen bij patiënten met niet-goedgekeurde indicaties, en de meerderheid van de patiënten was hiv-positief. Zeer vaak: bacteriële infectie, virale infectie, bronchitis, neutropenie, leukopenie, febriele neutropenie, trombocytopenie, infusiegerelateerde bijwerkingen, angio-oedeem, misselijkheid, pruritus, huiduitslag, alopecia, pyrexie, koude rillingen, asthenie, hoofdpijn, verlaagde bloedspiegels IgG. Vaak: sepsis, longontsteking, febriele infectie, gordelroos, luchtweginfecties, schimmelinfecties, infecties met onbekende etiologie, acute bronchitis, sinusitis, hepatitis B (inclusief primaire infecties en hepatitis B-reactivering, vaker voor bij patiënten rituximab in combinatie met cytotoxische chemotherapie), anemie, aplastische anemie, granulocytopenie, overgevoeligheid, hyperglykemie, gewichtsverlies, perifeer oedeem, gezichtsoedeem, verhoging van LDH, hypocalciëmie, paresthesie, hypo-esthesie, agitatie, slapeloosheid, hoofdpijn, vasodilatatie, duizeligheid angst, traanstoornis, conjunctivitis, tinnitus, oorpijn, myocardinfarct (waaronder zelden gemelde gevallen met fatale afloop), aritmie, atriumfibrilleren, tachycardie, hartaandoeningen, hypertensie, orthostatische hypotensie, lage bloeddruk, bronchospasme (inclusief zelden gerapporteerde fatale gevallen), aandoeningen van de luchtwegen, pijn l Borst, dyspneu, vaker hoesten, rhinitis, braken, diarree, buikpijn, dysfagie, stomatitis, constipatie, indigestie, anorexia, keelirritatie, netelroos, zweten, nachtelijk zweten, huidaandoeningen, spierspanning, pijn spierpijn, artralgie, rugpijn, nekpijn, pijn, tumorpijn, roodheid, malaise, verkoudheidssyndroom, vermoeidheid, koude rillingen, multi-orgaanfalen (inclusief zeldzame gevallen met fatale afloop). Soms: stollingsstoornissen, aplastische anemie, hemolytische anemie, lymfadenopathie, depressie, zenuwachtigheid, dysgeusie, linkerventrikelfalen, supraventriculaire tachycardie, ventriculaire tachycardie, angina pectoris, myocardischemie, bradycardie, astma, bronchimonaryoxie, obliteratie vergrote buik, pijn op de injectieplaats. Zelden: ernstige virale infecties, anafylaxie, ernstige cardiale voorvallen (waaronder zelden gemelde gevallen met fatale afloop), interstitiële longziekte (inclusief fatale gevallen). Zeer zelden: voorbijgaande stijging van serum-IgM, tumorlysissyndroom en cytokine-release-syndroom (waaronder zelden gemelde fatale gevallen), serumziekte, perifere neuropathie, aangezichtszenuwverlamming, ernstig gezichtsverlies, hartfalen (waaronder zelden fataal), vasculitis (voornamelijk cutaan), leukocytoclastische vasculitis, ademhalingsfalen (inclusief zelden gemelde gevallen met fatale afloop), gastro-intestinale perforatie (inclusief fatale gevallen), ernstige huidreacties met blaarvorming (Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse, inclusief fatale gevallen), nierfalen (inclusief zelden gemelde gevallen met fatale afloop). Niet bekend: late neutropenie, acute reversibele infusiegerelateerde trombocytopenie, craniale neuropathie, verlies van andere zintuigen, gehoorverlies, pulmonale infiltraten. Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) is gemeld (deze kwamen voor bij patiënten met bekende risicofactoren voor PRES, waaronder onderliggende ziekte, hypertensie, immunosuppressieve therapie en / of chemotherapie).

Zwangerschap en borstvoeding

Het geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij zwangere vrouwen, behalve in gevallen waarin de mogelijke voordelen opwegen tegen het mogelijke risico (er is een risico op een vermindering van het aantal B-lymfocyten en de ontwikkeling van lymfocytopenie bij pasgeborenen). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zowel tijdens de behandeling als gedurende 12 maanden na de behandeling. U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met het preparaat en gedurende 12 maanden na voltooiing ervan.

Opmerkingen

Het medicijn heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het gebruik van machines. Het preparaat moet worden bewaard bij 2-8 ° C. Informatie opgesteld op basis van SPC van 26-04-2018 De huidige SmPC is beschikbaar op www.roche.pl.

Interacties

Momenteel zijn er beperkte gegevens over geneesmiddelinteracties rituximab. Rituximab had geen invloed op de farmacokinetiek van fludarabine of cyclofosfamide. Er was ook geen effect van fludarabine of cyclofosfamide op de farmacokinetiek van rituximab. Patiënten met menselijke antilichamen tegen muizen- of anti-chimere antilichamen (HAMA / HACA) kunnen allergische of overgevoeligheidsreacties ontwikkelen na toediening van andere monoklonale antilichamen voor diagnostische of therapeutische doeleinden.

Het preparaat bevat de stof: Rituximab