Yondelis

1 injectieflacon bevat 0,25 mg of 1 mg trabectedine. Het medicijn bevat sucrose.

Actie

De antitumoreffecten van trabectedine door te binden aan de grote DNA-groef en de helix naar de hoofdgroef te buigen, waardoor een cascade van gebeurtenissen vrijkomt die een verscheidenheid aan transcriptiefactoren, DNA-bindende eiwitten en DNA-herstelpaden beïnvloedt, waardoor de celcyclus wordt verstoord. Het geneesmiddel vertoont in vitro en in vivo antiproliferatieve werking tegen een reeks menselijke kankercellijnen en experimentele tumoren, waaronder kwaadaardige sarcomen, borstkanker, niet-kleincellige longkanker, eierstokkanker en kwaadaardig melanoom. Het medicijn is voor 94-98% gebonden aan plasma-eiwitten. De terminale halfwaardetijd is 180 uur Het geneesmiddel wordt via de ontlasting en de nieren uit het lichaam uitgescheiden.

Dosering

Het medicijn mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van chemotherapie. Het gebruik van het medicijn moet worden beperkt tot gekwalificeerde oncologen of andere medische professionals die gespecialiseerd zijn in de toediening van cytotoxische geneesmiddelen. Het medicijn moet intraveneus worden toegediend via een centraal veneuze katheter. Wekedelensarcoom: de aanbevolen dosis is 1,5 mg / m2. toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 24 uur, met een pauze van 3 weken tussen cycli. Eierstokkanker: de aanbevolen dosis is 1,1 mg / m2 eenmaal per 3 weken toegediend gedurende 3 uur onmiddellijk na toediening van PLD van 30 mg / m2; de eerste dosis wordt toegediend met een snelheid van niet meer dan 1 mg / minuut om het risico op een PLD-infusiereactie te minimaliseren; bij afwezigheid van een infusiereactie, kunnen volgende PLD-infusies worden toegediend over een periode van 1 uur (zie PLD Samenvatting van de productkenmerken voor details over toediening). Alle patiënten dienen corticosteroïden te krijgen, bijv. 20 mg dexamethason, intraveneus 30 minuten voorafgaand aan PLD (combinatietherapie) of medicatie (monotherapie). Vóór elke medicijntoediening moeten patiënten voldoen aan de basiscriteria beschreven in het veld Voorzorgsmaatregelen. Als de volgende gebeurtenissen zich tussen de cycli voordoen, moet de dosis tijdens de volgende behandelingscycli worden verlaagd: neutropenie 2 die langer dan 5 dagen aanhoudt of gepaard gaat met koorts of infectie; trombocytopenie 3; toename van bilirubine> ULN en / of alkalische fosfatase> 2,5 x ULN; ASAT- of ALAT-verhogingen> 2,5 x ULN (monotherapie) of> 5 x ULN (combinatietherapie) niet verdwenen op dag 21 en alle andere graad 3 of 4 bijwerkingen (bijv. Misselijkheid, braken, vermoeidheid) ). De dosisverlaging moet worden uitgevoerd volgens het volgende schema: wekedelensarcoom - startdosis: 1,5 mg / m2, eerste verlaging: 1,2 mg / m2, tweede verlaging: 1 mg / m2; eierstokkanker - startdosis: trabectedine 1,1 mg / m2, PLD 30 mg / m2, eerste verlaging: trabectedine 0,9 mg / m2, PLD 25 mg / m2, tweede verlaging: trabectedine 0 , 75 mg / m2, PLD 20 mg / m2 Als verdere dosisverlaging nodig is, moet worden overwogen om het geneesmiddel te staken. Na dosisverlaging wegens toxiciteit wordt het niet aanbevolen om de dosis in volgende cycli te verhogen. De behandeling moet worden voortgezet zolang er een klinisch voordeel wordt waargenomen. Routinematige dosisaanpassingen worden niet aanbevolen bij oudere patiënten met milde of matige nierinsufficiëntie. Het geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij patiënten met nierinsufficiëntie (creatinineklaring <30 ml / min bij monotherapie en <60 ml / min bij combinatietherapie). Een aanpassing van de dosering kan nodig zijn bij patiënten met leverinsufficiëntie.

Indicaties

Gevorderd wekedelensarcoom na falen van behandeling met anthracyclines en ifosfamide of behandeling van patiënten die niet in aanmerking komen voor behandeling met deze geneesmiddelen. De indicaties zijn voornamelijk gebaseerd op de resultaten die zijn verkregen bij patiënten met liposarcoom en leiomyosarcoom. Het preparaat in combinatie met gepegyleerd liposomaal doxorubicine (PLD) is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met recidiverende platinagevoelige eierstokkanker.

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor trabectedine of andere ingrediënten van het preparaat. Gelijktijdige ernstige of ongecontroleerde infectie. Borstvoedingsperiode. Gelijktijdige toediening van vaccin tegen gele koorts.

Voorzorgsmaatregelen

Behandeling met het preparaat mag alleen worden gebruikt als aan de volgende criteria wordt voldaan: absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500 / mm3; aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 / mm3; bilirubine ≤ bovengrens van normaal (ULN); alkalische fosfatase ≤2,5 x ULN (hepatische 5-nucleotidase-iso-enzymen of GGT moet worden overwogen als de verhoging van botoorsprong kan zijn); albumine ≥ 25 g / l; ALT en AST ≤2,5 x ULN; creatinineklaring ≥ 30 ml / min (monotherapie), serumcreatinine ≤ 1,5 mg / dl (≤ 132,6 µmol / l) of creatinineklaring ≥ 60 ml / min (combinatietherapie); creatinekinase ≤ 2,5 x ULN; hemoglobineconcentratie ≥9 g / dL. Het mag niet worden gebruikt bij patiënten die niet voldoen aan de criteria voor verhoogde bilirubine, creatinineklaring, aantal neutrofielen en bloedplaatjes, en creatinekinase. Bij patiënten met stijgingen in ASAT, ALAT en alkalische fosfatase tussen cycli kan een dosisverlaging nodig zijn. Aan de bovenstaande voorwaarden moet ook worden voldaan voordat het medicijn opnieuw wordt toegediend, anders moet de toediening van het medicijn tot 3 weken worden uitgesteld totdat aan deze criteria is voldaan. Aanvullende controle dient eenmaal per week plaats te vinden tijdens de eerste twee behandelingscycli en minstens eenmaal tussen doseringen in volgende behandelingscycli. parameters. Patiënten met klinisch significante leveraandoeningen zoals actieve chronische hepatitis moeten nauwlettend worden gevolgd en de dosis moet indien nodig worden aangepast. Vanwege het risico op neutropenie en trombocytopenie bij patiënten met koorts, moet onmiddellijk een actieve ondersteunende behandeling worden gestart. Bij alle patiënten moet anti-emetische profylaxe met corticosteroïden (bijv. Dexamethason) worden gebruikt. In het geval van rabdomyolyse (meestal als gevolg van myelotoxiciteit, ernstige afwijkingen van de leverfunctietesten en / of nierfalen, of meervoudig orgaanfalen), dienen onmiddellijke ondersteunende maatregelen zoals intraveneuze hydratatie, alkalinisatie van de urine en dialyse te worden toegediend - het geneesmiddel moet worden stopgezet totdat de toestand van de patiënt volledig is hersteld. . Voorzichtigheid is geboden wanneer geneesmiddelen die geassocieerd zijn met rabdomyolyse (bijv. Statines) gelijktijdig met trabectedine worden toegediend. Om ernstige reacties op de injectieplaats te voorkomen, wordt aanbevolen het geneesmiddel toe te dienen via een centrale veneuze lijn in plaats van via een perifere ader. Het wordt aanbevolen om patiënten te controleren op klinische tekenen en symptomen van hartactiviteit. Bovendien wordt controle van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) aanbevolen voorafgaand aan de start van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling, vooral bij patiënten die risico lopen op cardiomyopathie als gevolg van eerdere blootstelling aan anthracyclines of bij patiënten met tekenen van verslechtering van de hartfunctie. Als zich symptomen van een mogelijk capillair leksyndroom (CLS) ontwikkelen, zoals onverklaard oedeem met of zonder hypotensie, moeten de serumalbuminespiegels opnieuw worden beoordeeld. Een plotselinge daling van de albuminespiegels kan wijzen op CLS en de behandeling met trabectedine moet worden stopgezet. Gelijktijdige toediening met mogelijke remmers van het enzym CYP3A4 moet worden vermeden. Voorzichtigheid is geboden wanneer geneesmiddelen die met levertoxiciteit in verband worden gebracht, gelijktijdig met trabectedine worden toegediend, aangezien het risico op dergelijke toxiciteit dan groter kan zijn. Het gebruik van trabectedine met fenytoïne of vaccins die de lever verzwakken, wordt niet aanbevolen, en trabectedine is vooral gecontra-indiceerd in het geval van een vaccin tegen gele koorts. De veiligheid en werkzaamheid van het medicijn bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld - niet gebruiken. Het medicijn bevat sucrose - niet gebruiken bij patiënten met fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase-deficiëntie.

Ongewenste activiteit

Bijwerkingen gemeld bij ≥ 1% van de patiënten behandeld met het aanbevolen behandelingsregime van wekedelensarcoom. Zeer vaak: verhoogd bloedcreatinekinase (graad 3-4 = 4%), verhoogd bloedcreatinine, verlaagd bloedalbumine; neutropenie (graad 3 = 26%, graad 4 = 24%), trombocytopenie (graad 3 = 11%, graad 4 = 2%), anemie (graad 3 = 10%, graad 4 = 3%), leukopenie; Hoofdpijn; braken (graad 3-4 = 6,5%), misselijkheid (graad 3-4 = 6%), constipatie (graad 3-4) Bijwerkingen gemeld bij ≥ 5% van de patiënten met eierstokkanker gerandomiseerd voor behandeling met trabectedine 1 1 mg / m2 en PLD 30 mg / m2 of PLD 50 mg / m2.Zeer vaak: neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie; misselijkheid, braken, obstipatie, stomatitis, diarree; palmoplantaire erytrodysesthesie, alopecia; anorexia; vermoeidheid, asthenie, mucositis, koorts; hyperbilirubinemie, verhogingen van ALAT, ASAT en γ-glutamyltransferase. Vaak: verhoogd creatinekinase in het bloed; febriele neutropenie; hoofdpijn, smaakstoornis; dyspneu; buikpijn, dyspepsie; uitslag, overmatige pigmentatie van de huid; hypokaliëmie. Soms: Capillaireleksyndroom (CLS).

Zwangerschap en borstvoeding

Niet gebruiken tijdens de zwangerschap, tenzij behandeling met het preparaat absoluut noodzakelijk is. Het medicijn kan ernstige geboorteafwijkingen veroorzaken. Als het geneesmiddel tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, moet de patiënt worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus en moet hij zorgvuldig worden gecontroleerd. Als trabectedine tegen het einde van de zwangerschap wordt toegediend, moeten pasgeborenen zorgvuldig worden gecontroleerd op mogelijke bijwerkingen. Borstvoeding is gecontra-indiceerd tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na voltooiing ervan. Tijdens de behandeling moeten mannen in de vruchtbare leeftijd en vrouwen in de vruchtbare leeftijd effectieve anticonceptie gebruiken, gedurende nog eens 3 maanden voor vrouwen na de behandeling, en hun arts onmiddellijk op de hoogte brengen als er bevruchting optreedt, en gedurende nog eens 5 maanden voor mannen na de behandeling. Trabectedine kan genotoxische effecten veroorzaken. Mannen kunnen worden geadviseerd om vóór het begin van de behandeling te adviseren over het bewaren van sperma.

Opmerkingen

De lever- en nierfunctie moeten tijdens de behandeling met trabectedine regelmatig worden gecontroleerd. Het bloedbeeld, het percentage formule en het aantal bloedplaatjes moeten voorafgaand aan de behandeling worden getest, wekelijks tijdens de eerste twee cycli en daarna eenmaal tussen cycli. Gelijktijdig gebruik van trabectedine en het drinken van alcohol dient te worden vermeden. Patiënten die vermoeidheid en / of asthenie ervaren, mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen.

Interacties

Aangezien trabectedine voornamelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A4, kan gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die dit iso-enzym remmen (bijv. Ketoconazol, fluconazol, ritonavir, claritromycine, aprepitant) het metabolisme verminderen en de trabectedinespiegels in het lichaam verhogen. Als gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen vereist is, is nauwlettende controle van de tekenen van toxiciteit noodzakelijk. Gelijktijdig gebruik van trabectedine met sterke inductoren van dit enzym (bijv. Rifampicine, fenobarbital, sint-janskruid) kan de systemische blootstelling aan trabectedine verminderen. Vanwege de levertoxiciteit van het geneesmiddel moet alcoholgebruik tijdens de behandeling met trabectedine worden vermeden. Gelijktijdig gebruik van P-gp-remmers, bijv. Ciclosporine of verapamil, kan de distributie en / of eliminatie van trabectedine veranderen - wees voorzichtig.

Het preparaat bevat de stof: Trabectedine