Het Philadelphia-chromosoom ontstaat als gevolg van een spontane mutatie die willekeurig optreedt. De ontdekking van het Philadelphia-chromosoom was het eerste bewijs in de geschiedenis van de geneeskunde dat genetica verband hield met de ontwikkeling van kanker. Wat is het Philadelphia-chromosoom? Welke ziekten kan het vergezellen? Wat zijn de effecten van het Philadelphia-chromosoom?
Inhoudsopgave
- Hoe is het genetisch materiaal van de mens georganiseerd? Wat zijn chromosomen?
- Wat is het Philadelphia-chromosoom?
- Waarom wordt het Philadelphia-chromosoom gevormd?
- Philadelphia-chromosoom en neoplastische processen
- De rol van het Philadelphia-chromosoom bij de diagnose en behandeling van leukemieën
Het Philadelphia-chromosoom is een stoornis in de organisatie van het menselijk genetisch materiaal, geassocieerd met een aanleg voor de ontwikkeling van bloedkanker - leukemieën. In 1959 bestudeerden twee Amerikaanse wetenschappers die in Philadelphia werkten de bloedcellen van patiënten die leden aan chronische myeloïde leukemie (CML). Tijdens het uitvoeren van de experimenten merkten ze de aanwezigheid op van abnormaal geconstrueerde, verkorte chromosomen. Deze ongelijkheid, typisch voor sommige hematologische kankers, werd later het Philadelphia-chromosoom genoemd.
Hoe is het genetisch materiaal van de mens georganiseerd? Wat zijn chromosomen?
Voordat we ingaan op de gedetailleerde beschrijving van het Philadelphia-chromosoom, is het de moeite waard om kort de juiste organisatie van het menselijk genetisch materiaal te introduceren.
Elke cel in ons lichaam heeft een genetische code - een dubbele DNA-streng, die alle informatie bevat die nodig is voor de juiste ontwikkeling en activiteit van deze cel. Het is niet moeilijk te raden dat de hoeveelheid van deze informatie enorm is, waardoor de DNA-streng onvoorstelbaar lang is. DNA in deze vorm zou geen kans krijgen om in de celkern te passen - dus het moet speciaal worden gecomprimeerd en verpakt. Deze strak verwrongen "bundels" DNA worden chromosomen genoemd.
Correct, elke cel bevat een set van 23 paar chromosomen voor een totaal van 46 chromosomen. In elk paar wordt één chromosoom geërfd van de moeder en het andere van de vader. Het laatste paar chromosomen wordt geslachtschromosomen genoemd - dit zijn de XX-chromosomen voor de vrouw en de XY-chromosomen voor de man.
Elk chromosoom heeft een heleboel genen die, afhankelijk van de behoeften van het organisme, op een bepaald moment kunnen worden geactiveerd of gedeactiveerd. Welke genen zich in de geactiveerde toestand bevinden, vertaalt zich in de daadwerkelijke activiteit van de cel - of deze zich nu vermenigvuldigt, eiwitten produceert of rust.
Menselijk DNA, verpakt in chromosomen, blijft constant in gebruik - het controleert constant de celactiviteit. DNA kan tijdens de dagelijkse processen van de celkern worden veranderd en beschadigd. Dergelijke veranderingen in het genetisch materiaal worden mutaties genoemd.
Mutaties kunnen verschillende maten en gevolgen hebben. Bepaalde minimaal verspreide mutaties hebben vaak geen enkel effect op het celleven. Grote mutaties die de structuur van volledige chromosomen veranderen, worden structurele chromosomale aberraties genoemd.
De cel heeft een hele reeks verdedigingssystemen om constant optredende mutaties te verwijderen. Helaas kunnen DNA-reparatiesystemen door sommige factoren (zoals veroudering of omgevingsfactoren zoals ioniserende straling) ineffectief worden. In een dergelijke situatie wordt de mutatie permanent en kan dit leiden tot de ontwikkeling van een genetische ziekte.
Wat is het Philadelphia-chromosoom?
Het Philadelphia-chromosoom is een voorbeeld van een chromosoomstructuuraandoening. Wederzijdse translocatie is verantwoordelijk voor de vorming ervan, d.w.z. een type mutatie waarbij twee chromosomen breken en fragmenten van hun armen met elkaar uitwisselen.
Het Philadelphia-chromosoom wordt gevormd wanneer de uitwisseling plaatsvindt tussen chromosoom 9 en 22. De reciproque translocatie leidt tot een verlenging van chromosoom 9 en een verkorting van chromosoom 22.
Als resultaat van cytogenetisch onderzoek wordt de aanwezigheid van het Philadelphia-chromosoom in cellen schematisch gemarkeerd met t (9; 22) (q34; q11) - deze afkorting staat voor de uitwisseling van specifieke fragmenten van lange armen (q) tussen chromosomen 9 en 22.
Waarom wordt het Philadelphia-chromosoom gevormd?
Hoewel het Philadelphia-chromosoom een genetische aandoening is, is het geen erfelijke eigenschap. Het Philadelphia-chromosoom ontstaat als gevolg van een spontane mutatie die willekeurig optreedt - het is niet bekend waarom het bij sommige mensen voorkomt en niet bij anderen.
De enige omgevingsfactor waarvan is bewezen dat deze verband houdt met een verhoogd risico op Philadelphia-chromosoomvorming (evenals andere genomische veranderingen) is blootstelling aan ioniserende straling.
Philadelphia-chromosoom en neoplastische processen
Nu we weten hoe het Philadelphia-chromosoom wordt gevormd, is het de moeite waard om ons af te vragen: wat zijn de effecten van zijn aanwezigheid in de cel? Helaas heeft de vervanging van chromosoomfragmenten, naast het veranderen van hun uiterlijk, veel ernstiger gevolgen.
Hierbij moet worden opgemerkt dat specifieke fragmenten van genetisch materiaal worden overgedragen tussen chromosomen. In het geval van het Philadelphia-chromosoom wordt het BCR-gen overgebracht van chromosoom 22 naar het gebied van het ABL-gen, gelegen op chromosoom 9. Op deze manier ontstaat het zogenaamde fusiegen, dat wil zeggen gecreëerd door twee genen samen te voegen.
Het ABL-gen behoort tot een unieke groep genen die proto-oncogenen worden genoemd. Onder normale omstandigheden blijft zijn functie onder constant toezicht staan - het gen wordt constant "bewaakt" zodat het niet overactief wordt. Door het combineren van de BCR-ABL-genen gaat deze controle verloren. ABL wordt dan een oncogen, dat wil zeggen een gen dat tot kanker leidt.
Het nieuw gevormde BCR-ABL-gen zorgt voor de continue productie van een eiwit dat een enorme impact heeft op de activiteit van de cel. Dit eiwit leidt tot een continue, snelle vermenigvuldiging van cellen die niet onder controle zijn. Bovendien stoppen deze cellen op natuurlijke wijze met afsterven en worden ze "onsterfelijk".
We associëren deze beschrijving van het gedrag van cellen met kanker. En terecht, want het Philadelphia-chromosoom is een van de genetisch bepaalde mechanismen voor de ontwikkeling van leukemie.
De vorming van leukemie wordt geassocieerd met de ongecontroleerde vermenigvuldiging van witte bloedcellen. Het Philadelphia-chromosoom, aanwezig in de voorlopercellen in het beenmerg, produceert enorme hoeveelheden leukocyten, die vervolgens in de bloedbaan terechtkomen en een grote verscheidenheid aan organen kunnen binnendringen.
Het meest voorkomende type leukemie geassocieerd met het Philadelphia-chromosoom is chronische myeloïde leukemie (CML) - het Philadelphia-chromosoom wordt gedetecteerd bij meer dan 90% van de patiënten met de ziekte.
Alleen al de aanwezigheid van het Philadelphia-chromosoom is niet de enige basis om leukemie als CML te kwalificeren, het kan ook voorkomen bij andere soorten leukemie. Deze omvatten onder meer:
- acute lymfoblastische leukemie (ALL)
- (minder vaak) acute myeloïde leukemie (AML)
- leukemie van het gemengde type
De rol van het Philadelphia-chromosoom bij de diagnose en behandeling van leukemieën
De ontdekking van het Philadelphia-chromosoom opende een aantal mogelijkheden bij de diagnose en therapie van leukemie. De diagnose en classificatie van het type leukemie is momenteel gebaseerd op verschillende soorten onderzoek:
- perifeer bloedbeeld met uitstrijkje
- en de studie van beenmergcellen
Dankzij de vooruitgang op het gebied van cytogenetische diagnostiek (het vermogen om cellen onder een microscoop met zeer hoge vergroting te bekijken) en moleculaire diagnostiek (directe DNA-analyse) worden bij verdenking van leukemie zowel het Philadelphia-chromosoom als de BCR-ABL-fusiegen-testen uitgevoerd. Bevestiging van hun aanwezigheid is de basis voor de diagnose van chronische myeloïde leukemie (CML).
Het Philadelphia-chromosoom, zoals eerder vermeld, is ook te vinden in andere soorten leukemie. Het is dan een nuttige factor bij het classificeren en beïnvloeden van de therapiekeuze - het specifieke type leukemie wordt gedefinieerd als:
- Ph (Philadelphia) -positief
- of Ph-negatief
Als het Philadelphia-chromosoom aanwezig is, komt de patiënt meestal in aanmerking voor gerichte therapie met imatinib en derivaten (zie hieronder).
Naast een doorbraak in de ontdekking van de relatie van chromosoommutaties met de ontwikkeling van hematologische kankers, resulteerde onderzoek naar het Philadelphia-chromosoom en het BCR-ABL-gen in de ontwikkeling van moderne, gerichte methoden voor antikankertherapie.
Dankzij de ontdekking van een eiwit - het product van het BCR-ABL-gen, dat een continue, ongecontroleerde vermenigvuldiging van cellen veroorzaakt, zijn er nieuwe groepen geneesmiddelen ontwikkeld. Dit eiwit wordt tyrosinekinase genoemd en geneesmiddelen die de activiteit ervan remmen, worden genoemd tyrosinekinaseremmers.
Imatinib was de eerste tyrosinekinaseblokker die op de farmaceutische markt werd geïntroduceerd. Het gebruik van dit medicijn bij de behandeling van chronische myeloïde leukemie was een keerpunt - het medicijn is zeer effectief en verbetert de prognose van patiënten aanzienlijk. Momenteel zijn er meer preparaten op de markt met een werkingsmechanisme analoog aan imatinib. Ze worden onder meer gebruikt bij die patiënten bij wie imatinib niet de verwachte respons gaf.
Philadelphia-chromosoomcytogenetica is ook nuttig bij het volgen van het verloop van de ziekte en het beoordelen van de respons op de behandeling. De afname van het aantal cellen met het Philadelphia-chromosoom in het beenmerg duidt op een positieve reactie op de therapie.
Bibliografie:
- "Chromosome Philadelphia" I. Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- "Het Philadelphia-chromosoom in leukemogenese" Zhi-Je Kang et.al, Chin J Cancer. 2016, online toegang
- "De erfenis van het Philadelphia-chromosoom" Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 2007 1 aug; 117 (8), online toegang
Lees meer artikelen van deze auteur
-przyczyny-objawy-leczenie.jpg)
