Tumornecrosefactoren zijn pro-inflammatoire cytokinen. Dit betekent dat het eiwitten zijn die betrokken zijn bij het veroorzaken van ontstekingen. Er zijn twee soorten van deze cytokines herkend: TNF-alfa en TNF-bèta. De namen van deze eiwitten zijn een afkorting voor tumornecrosefactor, wat tumornecrosefactor betekent. Hoe werken tumornecrosefactoren? Hoe worden TNF-alfaremmers gebruikt om ziekten te behandelen?
Inhoudsopgave
- Wat is apoptose?
- Hoe werken tumornecrosefactoren?
- Hoe beïnvloedt TNF-alfa neoplastische veranderingen?
- Waar komt het dubbele werkingsmechanisme van TNF-alfa vandaan?
- Welke symptomen veroorzaakt een stijging van de TNF-waarden in het lichaam?
- TNF-alfa als medicijn
- TNF-alfa-remmers als medicijnen
- TNF-remmers bij de behandeling van reumatoïde artritis
- TNF-remmers bij de behandeling van kanker
- Natuurlijk voorkomende TNF-remmers
Tumornecrosefactoren activeren het proces van geplande zelfmoordceldood, d.w.z. apoptose. Het is een mechanisme dat het lichaam beschermt tegen overmatige vermenigvuldiging van genetisch gemuteerde cellen. Wanneer het apoptoseproces mislukt, treedt carcinogenese op. De pro-apoptotische vermogens van TNF-alfa zijn klinisch toegepast bij antikankertherapie.
Het gebruik van dit medicijn gaat helaas gepaard met ernstige bijwerkingen. TNF-alfa wordt slechts zelden lokaal in het tumorgebied toegediend.
Aan de andere kant hebben TNF-remmers een veel breder therapeutisch potentieel, die vanwege hun immuunonderdrukkende en immuunmodulerende effecten vaak worden gebruikt bij de behandeling van auto-immuunziekten.
Wat is apoptose?
Apoptose speelt een belangrijke rol bij het in evenwicht houden van de processen van het aanmaken en afsterven van cellen in het menselijk lichaam. Het pathologische fenomeen als gevolg van de remming van geplande celdood is de vorming van neoplasmata. Een van de mechanismen die apoptose induceren, is de activering van receptoren in het celmembraan. Deze membraanstructuren worden dooddomeinen genoemd. Hun activering vindt onder meer plaats na het aanhechten van een geschikt signaalmolecuul, b.v.
Wanneer apoptose wordt geïnitieerd door de stimulatie van de receptoren door de activatorstof, volgt de uitvoerende fase zeer snel. Passende enzymen breken de bouwstenen van eiwitten in de cel af. Het DNA in de kern wordt gecondenseerd en vervolgens in stukjes gesneden. Uiteindelijk fragmenteert de hele cel in apopototische lichamen die worden overspoeld door immuunvoedercellen. De uitgescheiden TNF-alfa heeft het vermogen neutrofielen aan te trekken en fagocytose te stimuleren. Dit is belangrijk bij het verwijderen van de apoptotische cellen die overblijven uit de cel.
Door het proces van apoptose dringen cellulaire enzymen niet door en worden gezonde weefsels niet beschadigd tijdens de vernietiging van de gemuteerde cel.
Hoe werken tumornecrosefactoren?
Tumornecrosefactoren worden geproduceerd door cellen van het immuunsysteem, voornamelijk monocyten en macrofagen. De afgifte van TNF wordt gestimuleerd door stimuli als:
- endotoxinen
- kankercellen
- bacteriële toxines
- parasieten
- virussen
- bepaalde medicijnen
De belangrijkste rol van TNF is het reguleren van de activiteit van immuuncellen. TNF, een endogene, d.w.z. pro-inflammatoire stof die door het lichaam wordt geproduceerd. Het kan koorts en ontstekingen opwekken en het proces van kankervorming remmen. Het is ook betrokken bij het blokkeren van virale replicatie en het produceren van een immuunrespons in de vorm van sepsis.
Onderzoek toont aan dat deregulering van de productie van TNF betrokken is bij de ontwikkeling van veel ziekten. Dit omvat de ziekte van Alzheimer, kanker, ernstige depressie, psoriasis en inflammatoire darmaandoeningen (IBD).
Hoe beïnvloedt TNF-alfa neoplastische veranderingen?
Tumornecrosefactoren zijn tweevoudig tegengesteld aan carcinogenese. Dit betekent dat ze, afhankelijk van de dosis, kankerbestrijdende eigenschappen kunnen hebben of de vorming van metastasen kunnen stimuleren.
Lage niveaus van TNF stimuleren de groei van tumormassa. Onder zijn invloed wordt de apoptose van mutante cellen geremd, terwijl gezonde cellen rond de neoplastische laesie worden aangetast. Tegelijkertijd hechten zieke cellen zich in grotere mate aan het vasculaire endotheel. Dit leidt tot hun reis door de vaten, wat resulteert in de verspreiding van neoplastische veranderingen door het lichaam. TNF-alfa-niveaus stijgen naarmate bepaalde kankers zich ontwikkelen. Het hoge gehalte van deze stof in het bloed geeft een negatief beeld van de intensivering van ziekteprocessen. Daarom wordt het meten van TNF-alpha gebruikt bij diagnostiek.
Hoge concentraties TNF-alfa induceren hemorragische necrose van solide tumoren. Deze stof veroorzaakt schade aan het endotheel van de bloedvaten van de tumor. Het remt ook de groei, vermenigvuldiging en functie van zowel zieke als gezonde cellen. Dit feit resulteert onder andere in de hoge toxiciteit van TNF-alfa dat wordt gebruikt als een geneesmiddel tegen kanker.
Waar komt het dubbele werkingsmechanisme van TNF-alfa vandaan?
Deze twee tegengestelde effecten veroorzaakt door tumornecrosefactor zijn te wijten aan de dosisafhankelijke respons die wordt veroorzaakt door de stimulatie van doodreceptoren door deze stof. Na activering zijn er twee mogelijke wegen voor de ontwikkeling van de situatie in de cel. Een daarvan is het activeren van processen gericht op de verdediging van de cel tegen de dood. Dit leidt tot de synthese van een grote verscheidenheid aan eiwitten die betrokken zijn bij de overleving en vermenigvuldiging van cellen.
De tweede mogelijke reactie is om de apoptotische route te initiëren. Dankzij dit wordt de vermenigvuldiging en differentiatie van kankercellen gestopt. Door TNF geïnduceerde celdood speelt echter een ondergeschikte rol in vergelijking met de overweldigende rol bij ontstekingen. De tumornecrosefactor activeert de cellen van het immuunsysteem. Het verhoogt de opname van neutrofielen en stimuleert de vermenigvuldiging en specialisatie van T- en B-lymfocyten en helpt zo de neoplastische veranderingen actief te verwijderen.
Welke symptomen veroorzaakt een stijging van de TNF-waarden in het lichaam?
Een lokale verhoging van de TNF-concentratie veroorzaakt de belangrijkste symptomen van ontsteking:
- hogere temperatuur
- oedeem
- rood worden
- pijn
- verlies van orgaanfunctie
Systemisch hoge TNF-spiegels veroorzaken symptomen die lijken op hypotensieve shock. Dit is een aandoening waarbij er sprake is van uitval van meerdere organen en verlies van bewustzijn als gevolg van de acute reactie van het lichaam op deze stof. Daarom wordt TNF-alfa als antikankermedicijn alleen lokaal in de tumor toegediend.
Langdurige blootstelling aan lage TNF-waarden treedt op tijdens de ontwikkeling van kanker. Deze langdurige aanwezigheid van een verhoogde tumornecrosefactor veroorzaakt het wasting-syndroom.
Verhoogde niveaus van TNF-alfa in het lichaam worden in verband gebracht met een verhoogde gevoeligheid voor allergieën. Deze stof kan ook een rol spelen bij de ontwikkeling van astma. Wetenschappers koppelen het ontstaan van veel auto-immuunziekten nu aan abnormale niveaus van groeifactor in het lichaam.
TNF-alfa als medicijn
De geschiedenis van TNF-alfa in de geneeskunde begon eind 19e eeuw. De in New York gevestigde chirurg William Coley observeerde een krimp van een kwaadaardige tumor na plaatselijke injectie van streptokokkenbacteriën Streptococcus pyogenes. In de volgende fase van het werk begon de onderzoeker micro-organismen te gebruiken die door hoge temperatuur waren gedood. Studies hebben aangetoond dat het krimpen van tumoren niet samenhing met de levende bacteriën zelf, maar met de stoffen die deel uitmaken van hun celwanden. Hemorragische fibrosarcoomnecrose ontwikkelde zich bij proefdieren die polysacchariden kregen toegediend, die deel uitmaken van de bacteriële celwanden.
In 1975 werd een cytokine geïsoleerd dat wordt gevormd in de immuunrespons op het bacteriële polysaccharide dat is ontdekt door William Coley. Het bleek dat het dit immuuneiwit is, en niet de bacteriële stoffen, die hemorragische necrose van tumoren veroorzaken. De stof heette "tumornecrosefactor alfa"of kortweg TNF-alpha.
Tumornecrosefactor-alfa is gebruikt als een geneesmiddel tegen kanker. Vanwege het sterk toxische effect op het lichaam kan het niet systemisch worden toegediend. Het wordt alleen plaatselijk gebruikt om tumoren te behandelen. Er wordt nog steeds onderzoek gedaan om deze stof te modificeren om een medicijn te verkrijgen met verminderde toxiciteit en verhoogde effectiviteit.
TNF-alfa-remmers als medicijnen
TNF-remmers zijn geneesmiddelen die de fysiologische reactie op tumornecrosefactor (TNF) onderdrukken als onderdeel van de ontstekingsreactie.
Tumornecrosefactor is betrokken bij de ontwikkeling van auto-immuun- en immuunziekten. Deze groep aandoeningen omvat ziekten zoals:
- Reumatoïde artritis
- spondylitis ankylopoetica
- inflammatoire darmziekte
- psoriasis
- pyodermie
- refractair astma
Daarom wordt er nog steeds onderzoek gedaan naar nieuwe TNF-remmers die kunnen worden gebruikt bij de behandeling van deze ziekten.
Vanwege de rol van TNF-alfa bij het verwijderen van kankercellen, stimuleren remmers van dit eiwit de vorming van neoplastische veranderingen zoals lymfomen. Andere bijwerkingen van deze medicijnen zijn:
- infecties (vooral reactivering van latente tuberculose)
- hartfalen
- inductie van auto-antilichamen
- reacties op de injectieplaats
Remming van TNF-activiteit kan worden bereikt met monoklonale antilichamen. Deze groep medicijnen omvat:
- infliximab
- adalimumab
- certolizumab
- golimumab
Blokkade van TNF-activiteit kan ook worden geïnduceerd met behulp van een recombinant receptoreiwit dat de tumornecrosefactorreceptor blokkeert. Het medicijn dat op deze manier werkt, is etanercept.
TNF-remmers bij de behandeling van reumatoïde artritis
Er is aangetoond dat tumornecrosefactor een sleutelrol speelt bij de ontwikkeling van reumatoïde artritis. Het is aangetoond dat TNF-spiegels toenemen in zowel het synoviaal vocht als het synovium van patiënten met reumatoïde artritis. Dit leidt tot lokale ontstekingen.
Het klinische gebruik van TNF-remmers bij reumatoïde artritis is bewezen door Marc Feldmann en Ravinder N. Mainia. Anti-TNF-medicijnen helpen de abnormale activiteit van de B-cellen die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van de ziekte, te elimineren.
Therapie die TNF-remmers combineert met methotrexaat is ook effectiever gebleken bij het herstellen van de kwaliteit van leven van patiënten met reumatoïde artritis in vergelijking met therapie met een enkele medicatie.
TNF-remmers bij de behandeling van kanker
Vanwege de eerder beschreven deelname van TNF aan de vorming van metastasen, hebben remmers van deze stof toepassing gevonden als potentiële geneesmiddelen tegen kanker.
Anti-TNF-therapie is slechts matig effectief gebleken bij de behandeling van kanker.
Infliximab, een remmer van TNF-alfa, zorgt bij sommige patiënten voor langdurige stabilisatie van de ziekte.
Een ander geneesmiddel in deze groep, etanercept, is onderzocht bij de behandeling van patiënten met borstkanker en eierstokkanker. Het toonde ook stabilisatie van de ziektetoestand bij patiënten aan.
Anderzijds hebben onderzoeken naar het gebruik van deze geneesmiddelen bij de behandeling van patiënten met gevorderde alvleesklierkanker geen bevredigende werkzaamheid aangetoond in vergelijking met placebo.
Natuurlijk voorkomende TNF-remmers
Recente onderzoeken tonen aan dat ook actieve stoffen in planten het vermogen kunnen hebben om TNF-alfa te remmen. Deze eigenschappen hebben curcumine gevonden in kurkuma en catechines afgeleid van groene thee.
Er zijn ook onderzoeken die suggereren dat de ontstekingsremmende eigenschappen van cannabis en Echinacea verband houden met de remming van tumornecrosefactor.
Bronnen:
- De rol van tumornecrosefactor (TNF) en zijn receptoren bij parodontitis gebaseerd op de literatuur, Anna Maria Wasilewska, Sylwia Małgorzata Słotwińska Borgis - Nowa Stomatologia 1/2003, blz. 49-51
- Doodsreceptoren - het moleculaire doelwit van geneesmiddelen tegen kanker, prof. dr hab. ZDZISŁAW CHILMONCZYK, GAZETA PHARMACEUTYCZNA 1/2009
- Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). "Tumornecrosefactor-signalering". Celdood verschilt. 10 (1): 45-65. on-line toegang
- Chen G, Goeddel DV (2002)."TNF-R1 signalering: een mooi pad". Science. 296 (5573): 1634–5., Online toegang
- Gaur U, Aggarwal BB (2003). ‘Regulatie van proliferatie, overleving en apoptose door leden van de TNF-superfamilie’. Biochem. Pharmacol. 66 (8): 1403–8. on-line toegang
- Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (mei 2006). "Alkylamides van Echinacea zijn een nieuwe klasse van cannabinomimetica. Cannabinoïde type 2 receptor-afhankelijke en -onafhankelijke immunomodulerende effecten". J. Biol. Chem. 281 (20): 14192-206. on-line toegang
- Korneev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaya, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (januari 2017). ‘TLR-signalering en pro-inflammatoire cytokines als bestuurders van tumorigenese’. Cytokine. 89: 127-135. on-line toegang
- Feldmann M, Maini RN (oktober 2003). "Lasker Clinical Medical Research Award. TNF gedefinieerd als een therapeutisch doelwit voor reumatoïde artritis en andere auto-immuunziekten". Nat. Med. 9 (10): 1245-50. on-line toegang
Lees meer artikelen van deze auteur
